李志毅，大學時期在加拿大修讀藝術，因為喜愛電影，畢業後於英國倫敦電影學院攻讀電影，同校舊生有許鞍華與嚴浩。1984年投身電影圈，擔任美術指導。1987年，由於《血衣天使》的導演陣前易帥，自此踏上電影導演之路。1991年自編自導《婚姻勿語》，以中產感性拍出一個流麗的愛情故事，是香港電影界對愛情婚姻題材比較有突破和建設性的作品，該片獲1992年香港電影金像獎最佳劇本提名，進一步奠定他在影壇的地位。

九十年代初，他與曾志偉、陳可辛、張之亮及阮世生創立電影人製作有限公司（UFO），開創一種新風格的香港電影。李志毅與陳可辛出品了多部兩人編導的影片如《風塵三俠》和《新難兄難弟》等愛情喜劇，票房成績理想之餘更贏盡口碑。李志毅編導之《風塵三俠》更獲提名1994年香港電影金像獎最佳導演及最佳劇本。其後編導的作品包括《救世神棍》、《流氓醫生》、《天涯海角》和獲邀到日本執導金城武主演的黑幫片《不夜城》。

李志毅是繼成龍 、張國榮、王菲後，真正成功攻日的香港演藝人。2009年攝製之《舞吧！昴》，改編自漫畫家曾田正人的同名作，是李志毅繼《流氓醫生》、《不夜城》之後第三部日本漫畫改編的電影。最新作品《迷離夜》(2013)改編自李碧華《夜》系列小說，由李志毅、任達華及陳果各自執導一部短片。